Pasaulinės sveikatos organizacijos duomenimis, šiuo metu pasaulyje demencija serga daugiau kaip 55 mln. žmonių, be to, kasmet nustatoma beveik 10 mln. naujų atvejų. Alzheimerio liga yra labiausiai paplitusi demencijos forma, sudaranti 60–70 proc. visų atvejų. Naujajame tyrime prognozuojama, kad iki 2050 m. Alzheimerio liga sergančių žmonių skaičius patrigubės. Dešimtmečius apie kognityvinių gebėjimų silpnėjimo priežastis diskutuojantys mokslininkai vis dar ieško tiek efektyvesnių diagnostikos priemonių, tiek vaistų.

Metų pradžioje Jungtinių Amerikos Valstijų maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino naują vaistą „Leqembi“, skirtą lėtinti Alzheimerio liga sergančių pacientų kognityvinių funkcijų silpnėjimą. O gegužės pradžioje pasirodė žinių apie kitą preparatą, „Donanemab“, ir jo neva dar didesnį efektyvumą gydant ankstyvos stadijos ligą. Vis dėlto, pasak Vilniaus universiteto (VU) Gyvybės mokslų centro Biotechnologijos instituto Amiloidų tyrimo grupės mokslininkų dr. Dariaus Šulskio ir Andriaus Sakalausko, šie vaistai nėra pakankamai ištirti, o ateityje Alzheimerio ligos gydymas siejamas su kombinuojama naujos kartos vaistų ir vakcinų terapija.

Dr. Darius Šulskis ir Andrius Sakalauskas

Alzheimeriu sergančio žmogaus smegenys

„Manoma, kad Alzheimerio ligos sukėlėjai yra amiloido beta ir tau baltymų agregatai, atsirandantys senėjimo procesų metu. Sulipę baltymai formuoja toksiškas daleles, kurios gali kauptis smegenyse ir pažeisti ląsteles. Pažeistos ir žuvusios ląstelės nebegali perduoti viena kitai signalų – nyksta sinapsės“, – aiškina A. Sakalauskas.

„Svarbu paminėti, kad baltymai, apie kuriuos kalbame, žmogui svarbūs gyvybiškai. Tačiau dėl senyvo amžiaus, mutacijų ar kitų priežasčių gali atsirasti baltymo kiekio pakitimai. Viskas priklauso nuo baltymo kiekio: kol jo mažai, viskas gerai, problemos prasideda, kai jo per daug“, – sako dr. D. Šulskis.

A. Sakalausko teigimu, vienas iš mūsų organizme veikiančios baltymų kokybės kontrolės sistemos tikslų – pasirūpinti, kad savo funkcijos neturinčių baltymų organizme būtų kuo mažiau. Todėl jie suskaidomi ir pašalinami – smegenys šį procesą atlieka nuolatos: „ Sutrikus šiai funkcijai per didelis kiekis toksiškų dalelių veikia neuronus (smegenų ląsteles) ir jie per ilgą laiką žūsta. Jiems žuvus, smegenys kurį laiką valosi nuo žuvusių neuronų ir susitraukia. Kalbant apie Alzheimerį, šių dalelių susidarymas pirmiausia pastebimas hipokampo regione, atsakingame už atmintį. Dėl to atsiranda fiziologinės problemos – tokios kaip suprastėjusi atmintis.“

Sudėtingas klinikinis nustatymas

Anot A. Sakalausko, pagrindiniai klinikiniai ligos nustatymo metodai yra kognityviniai: „Pats pirmiausias diagnostinis žingsnis – apklausti pacientą ir palyginti jo atsakymus su jam artimo žmogaus versija. Visgi šie tyrimai gana nepatikimi ankstyvojoje ligos stadijoje. Be to, vienas tyrimas gali visko neparodyti, todėl papildomai turėtų būti atliekami kraujo ir smegenų skysčio tyrimai, nustatantys tam tikrų rodiklių pokyčius.“

Mokslininkai teigia, kad šiuo metu atliekama daug analizių, siekiant sukurti ankstyvuosius Alzheimerio tyrimus: „Šiuo metu žinoma, kad iš tarpląstelinės erdvės pašalintas amiloidas beta patenka į smegenų skystį. Čia amiloidas beta yra randamas dviejų formų, o santykis tarp šių formų yra gana informatyvus rodiklis. Daugelyje tyrimų pastebėta, kad Alzheimerio ligos atveju proporcija tarp šių formų pasikeičia, o bendras peptidų kiekis sumažėja. Matant sumažėjimą, galima teigti, kad šios dalelės kažkur kaupiasi, ir dėl to būtų galima diagnozuoti ligą anksčiau. Vis dėlto yra tam tikrų variacijų tarp žmonių, yra ligų, keičiančių minėtas proporcijas, todėl norint diagnozuoti Alzheimerį reiktų tirti kompleksiškai.“

„Pastarąjį dešimtmetį diagnozuojant Alzheimerio ligą buvo pasiektas proveržis tomografijos tyrimuose. Pozitronų emisijos tomografijoje naudojami specialūs reagentai, kurie suleisti į žmogaus organizmą jungiasi su ligą agreguojančiais baltymais. Dėl to galima nustatyti tikslų šių baltymų kiekį. Tačiau šie tyrimai labai brangūs. Smegenų skysčio biopsijos pigesnės, nors jos ne tokios patikimos kaip kompiuterinė tomografija“, – sako dr. D. Šulskis.

Kaip teigia A. Sakalauskas, lyginant Alzheimerį su kita smegenų degeneracine liga, Parkinsonu, pastarąjį diagnozuoti lengviau, kadangi ligos požymis – nevalingi judesiai – pastebimas labai anksti. Tuo tarpu Alzheimerio atveju smegenyse esančių toksiškų dalelių plika akimi nepamatysi. Kai pagal fiziologinius požymius galima nustatyti Alzheimerį, liga būna tiek progresavusi, kad vaistai gali ir nebepadėti.

Efektyvi diagnostika – tolimesnėje ateityje

„Siekiant efektyvesnės Alzheimerio ligos diagnostikos, mokslininkai ieško Alzheimerio biožymenų. Neseniai tyrėjai nustatė daugiau baltymų, žyminčių ligos progresiją. Tačiau viskas yra tyrimo stadijoje, tad iki praktinio šių tyrimų pritaikymo turės praeiti nemažai metų“, – teigia dr. D. Šulskis.

A. Sakalauskas įsitikinęs: ateityje Alzheimeris bus nustatomas testu, rodančiu ligos biožymenis. Tačiau kol kas Alzheimerio ir kitų neurodegeneracinių ligų tyrimai yra finansuojami ne tiek, kiek turėtų būti.

Pašnekovai sutaria, kad genetinį polinkį sirgti Alzheimeriu galima nustatyti anksti (nors toks polinkis yra gana mažas). Asmenų, turinčių ligos paveldimumą, baltymų kokybės kontrolės sistema nesugebės efektyviai šalinti toksiškų dalelių. Jau ankstyvojoje Alzheimerio ligos stadijoje besikaupiančias toksiškas daleles galima nustatyti kraujo ir smegenų skysčio tyrimais. Tačiau ne visi mėgsta eiti pas gydytojus, todėl dalis visuomenės geriau renkasi apie ligą nežinoti.

Šiuolaikinis gydymas vis dar orientuotas į padarinius

Anot A. Sakalausko, sudėtingas ne tik Alzheimerio ligos nustatymas, bet ir šiuolaikinis jos gydymas, vis dar orientuotas į padarinius, o ne į priežastis: „Gydomojoje medicinoje apskritai didesnis kiekis vaistų veikia simptomus, bet ne ligos sukėlėją. Alzheimerio atveju yra daug sudėtingų klausimų, į kuriuos reikia atsakyti prieš bandant surasti tobulą vaistą arba jų kompleksą, ne tik stabdantį ligą, bet ir veikiantį prevenciškai.“

„Šie vaistai taikosi į simptomus. Jie sulėtina ligos progresiją, nors jos negydo. Paskaičiuota, kad su paskutiniu vaistu galima pailginti žmogaus gyvenimą dvejais–trejais metais. Tai yra tikrai nemažai, bet nesame tikri, ar pagerės žmogaus būklė“, – sako dr. D. Šulskis.

Dėl naujai patvirtintų vaistų – diskusijos

2021 m. FDA patvirtino vaistą adukanumabą („Aduhelm“), turintį gydyti ankstyvąją Alzheimerio ligos stadiją, kadangi preparatas nusitaiko į sergančių žmonių smegenyse aptinkamas agreguotas amiloido beta formas, kad sumažintų jų kaupimąsi. Tai buvo pirmas Alzheimerio ligos vaistas, patvirtintas nuo 2003 m. Pasak VU mokslininkų, jei vaistas naudojamas vėlesnėje stadijoje, jis ligos nesustabdys, tam reikės papildomų medikamentų. Tačiau ankstyvojoje stadijoje su vaisto vartojimu siejami rimti šalutiniai poveikiai – pvz., smegenų kraujavimas.

„Sekant vaistų istoriją, adukanumabas buvo pirmasis vaistas, pagrįstas antikūnų technologija. Preparatas pradėtas tirti dar 2007 m. Nors pirmieji klinikiniai tyrimai buvo neigiami, vėliau, atlikę kitus tyrimus, mokslininkai gavo statistiškai reikšmingą rezultatą. Taigi 2021 m. vaistas patvirtintas greituoju būdu, nors mokslininkų grupė balsavo prieš. Atlikus daugiau tyrimų, pastebėta, kad nors vaistas sumažina amiloido agregatų kiekį smegenyse, jis nepanaikina ligos simptomų“, – sako dr. D. Šulskis.

Šių metų pradžioje FDA patvirtino naują vaistą „Leqembi“, dar vadinamą lekanemabu, skirtą sulėtinti pacientų, sergančių lengva ir ankstyvosios stadijos Alzheimerio liga, kognityvinių funkcijų silpnėjimą. Tačiau A. Sakalauskas mano, kad norint daryti apibendrinimus turi praeiti daugiau laiko: „Istorija kartojasi. Tos pačios farmacijos kompanijos (tiek „Leqembi“, tiek „Aduhelm“ kartu sukūrė Japonijos bendrovė „Eisai“ ir JAV įmonė „Biogen“) greituoju būdu patvirtina vaistus, nelaukdamos visų tyrimų ir mokslininkų komisijos išvadų. Mano manymu, reiktų palaukti bent pusę metų, kol atsiras daugiau nešališkų tyrimų.“

Vis dėlto pašnekovas patvirtina, kad lekanemabas suteikia vilties, kadangi lėtina ligą. Nepaisant šalutinių preparato poveikių – smegenų tinimo ir kraujavimo.

„2021 m. adukanumabo patvirtinimas buvo vadinamas lūžio tašku. Ar jį patobulinus įvyks milžiniška pažanga gydant Alzheimerį? Svarbu suvokti, kad čia veikia kelios tarpusavyje konkuruojančios kompanijos, kurios greičiausiai išleis patobulintus vaistus. Todėl manau, kad pažanga bus lėta“, – sako dr. D. Šulskis.

Praėjusią savaitę kita farmacijos kompanija „Eli Lilly“ paskelbė, kad jos eksperimentinis vaistas „Donanemab“ gali sėkmingai sulėtinti ankstyvosios Alzheimerio ligos stadijos pacientų pažintinių ir funkcinių gebėjimų mažėjimą. Nors kompanija teigia, kad naujojo preparato veiksmingumas didesnis nei ankstesniųjų, dr. D. Šulskis šiuos pareiškimus vertina atsargiai: „Tiek „Leqembi“, tiek „Donanemab“ veikia panašiai. Nepaisant to, kad abi įmonės naudoja skirtingus statistinius modelius, teigiama, kad „Donanemab“ veiksmingumas lėtinant ankstyvąsias ligos stadijas siekia 29 proc., o „Leqembi“ – 27 proc. Tačiau kol kas nei vienu, nei kitu atveju neturime visų duomenų, kad galėtume daryti apibendrinimus. Be to, pranešime spaudai buvo paminėta, kad su „Donanemab“ siejama daugiau smegenų kraujavimo ir netgi mirties atvejų.“

Ateityje – vakcinos ne tik nuo vėžio, bet ir nuo Alzheimerio

„Šiuo metu daug vilčių dedama į vakcinas. Inovatyviausių vakcinų tikslas – išmokyti imuninę sistemą kovoti su šiomis ligomis. Tai turėtų tapti vienu iš veiksmingiausių būdų, kaip gydyti tokias klastingas ligas kaip vėžys ar Alzheimeris, ir ne tik gydyti, bet ir atlikti šių susirgimų prevenciją ankstyvame amžiuje“, – prognozuoja dr. D. Šulskis.

„Čia akcentuočiau aktyviąją ir pasyviąją imunoterapiją. Aktyviajai priklauso mums gerai žinomos vakcinos. Tai – jau sukurtų junginių įterpimas į organizmą, mokant jį atpažinti ligos veiksnius ir su jais susidoroti. Tokio tipo vakcina maždaug prieš dešimtmetį buvo pagaminta, kad sukurtų imuninį atsaką – antikūnus – prieš amiloidą beta. Vis dėlto ji neatlaikė tyrimų, nes maždaug 6 proc. dalyvių po vakcinavimo įgijo meningokokinį encefalitą. Šiuo metu kuriami aktyviosios imunoterapijos vaistai, nusitaikantys į tam tikras baltymų dalis – tiek amiloido beta, tiek tau baltymo, yra antrojoje–trečiojoje klinikinėje stadijoje. Tad po kelerių metų jie turėtų duoti rezultatų“, – mano A. Sakalauskas.

Pasak jo, jau yra sukurta ir pasyviosios imunoterapijos vakcina, rezultatyviai nusitaikanti į tau baltymą. Tad reikia laukti ir tikėtis, kad šie tyrimai nešališki: „Pasyvioji imunoterapija grindžiama ne imuninio atsako stiprinimu, bet keitimu, įterpiant į organizmą tokį pat elementą, kokį jis gali sukurti, tik šis elementas, kaip ir vaistas, nusitaiko į amilodą beta, pažymėdamas, kad jį reikia stabilizuoti ir pašalinti.“

„Vakcinos būtų daug pigesnė alternatyva. Paskaičiuota, kad antikūnų terapija asmeniui per metus kainuotų 25 tūkst. JAV dolerių. Tuo tarpu vakcina būtų kur kas pigesnė“, – įsitikinęs dr. D. Šulskis.

„Antikūnų gaminimas – labai ilgas procesas. Reikia pagaminti baltymą, suteikti jam antikūno formą, sukurti nešiklį, kad baltymas pereitų per smegenų barjerą. Tuomet preparatas turi pereiti įmonės kokybės kontrolę ir būti kvantifikuojamas. Tiek vakcinų pagaminimo, tiek kontrolės sistemos yra daug paprastesnės, todėl ir pigesnės“, – aiškina A. Sakalauskas.