Genai mūsų organizme turėtų veikti kaip harmoningi orkestrai, tačiau atsitinka taip, kad pavieniai atlikėjai išsibalansuoja ir groja neharmoningai. Tai mums sukelia ligas. Šiuo atveju orkestrą sudaro 40 trln. ląstelių, o mokslininkai kuria įrankius, kuriais galėtume kiekvieną ląstelę įvertinti atskirai, sako Vilniaus universiteto Gyvybės mokslų centro tyrėjas prof. Linas Mažutis.

„Moksliniai tyrimai gyvybės mokslų srityje dažnai iš karto neduoda kokio nors materialaus rezultato, bet duoda žinių ir daug geresnį supratimą apie molekulinius procesus, biologiją“, – apie fundamentinių tyrimų svarbą pasakoja iš Harvardo universiteto į Lietuvą dirbti grįžęs mokslininkas. Jo mokslinės grupės sukurta technologija „inDrops“ jau taikoma pasaulyje, tačiau darbai nestoja – toliau kuriami įrankiai, kurie ateityje galbūt padės dar geriau suprasti, kaip veikia mūsų organizmai, kaip atsiranda ligos.

– Jūsų darbuose galima aptikti terminą „genų ekspresija“. Kaip būtų teisinga paaiškinti, kokį vaidmenį genų ekspresija atlieka mūsų organizme? Yra tekę matyti palyginimų, kad orkestre genų ekspresija būtų kaip dirigentas. Ar tai tiesa?

– Ne, ne visai. Įsivaizduokite orkestrą, tačiau šiuo atveju kiekvienas orkestro atlikėjas yra genas. Kai grojamas vienas ar kitas kūrinys, atlikėjai groja skirtingu metu, užduoda skirtingą toną. Pavyzdžiui, genai tie patys, bet vienose ląstelėse vieni genai groja vieno tipo muziką, kitose jie nutyla ir į kompoziciją įsitraukia jau kiti genai su kita muzikine nata. Galima įsivaizduoti ir taip, kad nesveikoje ląstelėje vienas ar keli genai pradeda groti muziką taip garsiai, kad užgožia visus kitus, o tuo tarpu sveikose ląstelėse tokia genų muzika yra subalansuota.

– O kodėl genų ekspresija svarbi, norint suprasti ligas? Pavyzdžiui, jūs paminėjote vėžį.

– Vėžys yra labai sudėtinga liga. Dalis vėžio formų yra nulemiamos genetinių mutacijų. Todėl galime paveldėti tam tikras mutacijas iš savo tėvų ir turėti polinkį į tam tikras ligas. Be to, jeigu mutacija įvyko mūsų gyvenimo metu dėl išorinių veiksnių, irgi gali atsirasti pažeistos ląstelės, vėžys. Sakykime, tai – viena kategorija.

Kita kategorija – kompleksinių ligų, kur, atrodytų, genai neturi mutacijų, bet ląstelės vis tiek supiktybėjusios. Ir mes šių mechanizmų dar nesuprantame – kodėl taip atsitinka, kodėl ląstelės supiktybėja. Vienas iš tokių veiksnių gali būti išbalansuota genų raiška.

Sugrįžtant prie orkestro pavyzdžio – įsivaizduokime, orkestras groja tam tikrą muziką, visi groja tolygiai, o paskui koks vienas jo atlikėjas išsibalansuoja. Kitaip sakant, ląstelė ima neadekvačiai reaguoti į išorę, pradeda elgtis ne taip, kaip turėtų.

– Ar taip yra ir su kitomis ligomis, į kurias žmonės turi genetinį polinkį? Pavyzdžiui, polinkį į diabetą?

– Taip.

Prof. Linas Mažutis

– Kokius dar molekulinius vėžio galvosūkius bandote išspręsti?

– Vienas iš tikslų yra geriau suprasti biologinius mechanizmus, kurie nulemia tam tikras žmogaus ląstelių funkcijas ir fenotipą. Dar kartą panaudosiu orkestro pavyzdį – vienas iš tų fenotipo požymių būtų tai, kad ląstelės „melodija“ tampa neharmoninga. Mes bandome suprasti tą disbalansą. Kai suprantame, kas nulemia disbalansą, galime postuluoti ir kelti kitus uždavinius, pavyzdžiui – kas būtų, jei neharmoningą atlikėją išmestume arba pakeistume kitu atlikėju, gal tada visa harmonija sugrįžtų? O gal be to atlikėjo subyrėtų ir visas orkestras?

Tyrimų sėkmė dažnai priklauso nuo bendradarbiavimo. Tad mūsų darbai – ne išimtis. Mes vieni sunkiai ką nors pasiektume. Visada stengiamės surasti bendrų sąlyčio taškų su medikais, biologais ir kitų sričių mokslininkais, identifikuoti problemą, pateikti technologijas ir padėti išspręsti tam tikras užduotis.

Taigi mūsų tyrimai – ne tik fundamentiniai. Kuriame technologijas ir metodus, leisiančius mums atlikti tyrimus, kurių negalime atlikti tradiciniais būdais.

– Kokios tai technologijos?

– Tai yra mikroskysčių technologijos. Sukūrėme pavienių ląstelių transkriptomikos technologiją… Kaip čia paaiškinti paprastai… Jei, pavyzdžiui, skrendate lėktuvu ir žiūrite į Nacionalinę filharmoniją pro lėktuvo langą, tikriausiai neįmanoma pasakyti, kiek ir kokių atlikėjų yra pastato viduje? Tai va, mes sukūrėme įrankį, kuris leidžia pro tą langą pamatyti, kiek ten yra atlikėjų ir kokiais instrumentais jie groja.

– Kaip koks mikroskopas?

– Galima sakyti, kad ši technologija – tam tikras mikroskopas, kuris leidžia pažvelgti į žmogaus ląstelių vidų. Žmogų sudaro apie 40 trilijonų ląstelių. Mes kuriame tokias technologijas, kurios leistų pažvelgti į kiekvieną ląstelę atskirai ir pasakyti, kokią biologinę funkciją jos atlieka, ar jos groja harmoningai, ar ne. Taikydami šias technologijas, galime ištirti atskirų ląstelių genų raišką – genų ekspresiją.

– Kur apskritai taikomos transkriptomikos žinios? Ką sužinote iš tokių tyrimų?

– Taikoma biomedicinos, ląstelės biologijos moksluose. Jei konkrečiau, žinios gali būti taikomos, pavyzdžiui, vėžio, Alzheimerio ar kitų ligų tyrimuose. Mes stengiamės, bendradarbiaudami su kitais mokslininkais, ištirti ir suprasti, kaip pavienės ląstelės funkcionuoja visumoje, kai jų yra daug – kokia yra atskirų ląstelių funkcija, kaip jos „kalbasi“ tarpusavyje, kodėl vienos ląstelės reaguoja į išorinius poveikius, kitos – nereaguoja.

Kai kuriais atvejais surasti genų raiškos pokyčiai mums leidžia padaryti svarbias išvadas apie tam tikrą ląstelių atsaką ar jų polinkį metastazuoti. Pavyzdžiui, žmogaus ląstelės yra specializuotos ir jų genų raiška (transkriptoma) yra griežtai reguliuojama. Tačiau pasitaiko atvejų, kai ląstelių genų raiška yra išbalansuojama ir tada ląstelės įjungia pačius keisčiausius genus.

Tarkime, plaučių ląstelės įjungia genus, atsakingus už smegenų vystymąsi. Tada tokia savo identitetą praradusi ląstelė gali arba mirti, arba sukelti didelių problemų visam organizmui, metastazuoti. Todėl mes siekiame geriau suprasti, kodėl ląstelės genų orkestras išsibalansuoja, kokios to pasekmės.

– Ar „inDrops“ jau naudojama pasaulyje?

– Taip. Praėjus porai metų, kai apie ją paskelbėme moksliniame straipsnyje „Cell“ žurnale, ją sėkmingai pritaikė viena JAV įmonė – „10X Genomics“, kuri siūlo įrangą ir molekulinės biologijos įrenginius pavienių ląstelių genų raiškai tirti. Šios įmonės vertė, atrodo, jau yra milijardinė, joje dirba per 1000 žmonių. Tačiau tai – tik vienas malonus pavyzdys. Dabar kartu su „Droplet Genomics“ kuriame naujas technologijas, kurios galbūt taip pat bus sėkmingos, kaip prieš kelerius metus sėkmė lydėjo „inDrops“. Ateitis parodys, o mūsų darbai nestoja.

Darbas laboratorijoje

– Kas vienija jūsų kuriamas technologijas?

– Technologija „inDrops“ leidžia pažiūrėti į genų raišką, o dabar kuriame tokias technologijas, kad vienu metu galėtume pažiūrėti ne tik į genų raišką, bet ir į ląstelių epigenetiką, kuri kontroliuoja genų raišką.

Jei paklaustumėte epigenetikų, jie nesumirksėdami pasakys, kad epigenetika lemia viską! Ir jie bus beveik teisūs. Bet tie, kurie tyrinėja baltymus, sakys, kad baltymai lemia viską! Ir jie taip pat bus beveik teisūs. Tarp genų raiškos ir epigenetikos yra tiesioginis ryšys, tad šia kryptimi mes ir judame.

– Kaip pradėjote plėtoti tokias technologijas?

– Mechanizmų, kaip ląstelė gali kontroliuoti savo biologines funkcijas, kiekis yra ribotas. Tačiau tie mechanizmai gali būti labai sudėtingi, susipynę, o juos iššifruoti yra be galo sunku.

Vienas mechanizmas – pavyzdžiui, jei vartojame kokį vaistą, tas cheminis junginys prisijungia prie ląstelės receptoriaus, tada indukuojama signalinė sistema, pasileidžia genų raiška. Tada galvojame, kokių dar mechanizmų yra, ir suprantame, kad jų nėra tiek jau daug. Tik jie labai sudėtingi – šiuo atveju receptorių, prie kurių prisijungia cheminis junginys, gali būti šimtai. Ir reaguoti į poveikį jie gali skirtingu efektyvumu.

– Kodėl tai išsiaiškinti svarbu?

– Mums, mokslininkams, labai svarbu turėti tokius įrankius, kurie iš vienos ląstelės leistų išgauti kiek galima daugiau informacijos, kad galėtume kaip galima tiksliau įvertinti ir nuspėti tų ląstelių funkciją.

Norime sukurti technologiją, kuri ląstelėse vienu metu leistų ne tik nustatyti genų raišką, bet ir jų epigenetinį profilį. Tai svarbu bet kokių ligų atveju geresniam biologijos ir apskritai ląstelių funkcijos supratimui.

Tačiau moksliniai tyrimai užima laiko ir dažnai iš karto neduoda kokio nors materialaus rezultato. Bet jie duoda svarbių žinių, kuriomis grindžiami kiti etapai, atsiranda naujų idėjų, įgyjamas daug geresnis supratimas apie žmogaus biologiją.

Pavyzdžiui, „inDrops“ technologijos išvystymas užtruko apie 3–4 metus, nes reikėjo sukaupti daug žinių, išspręsti darbų metu kilusias technines ir kitas problemas. Sunkus darbas dažnai atsiperka, svarbu nenuleisti rankų.

Kalbėjosi Goda Raibytė-Aleksa