Šių metų Nobelio premiją chemijos srityje laimėjo Robertas Lefkowitzas (Hovardo Hugheso medicinos institutas, JAV) ir Brianas K. Kobilka (Stanfordo universitetas, JAV) už „receptorių, sąveikaujančių su G baltymais, tyrimus“.

Kaip žinoma, daugialąsčio organizmo ląstelės turi būti griežtai kontroliuojamos, kad jų veikla atitiktų audinio – organo – organų sistemų ir organizmo poreikius. Pagrindiniai tokie reguliatoriai yra hormonai, kurie selektyviai sąveikauja su ląstelių paviršiuje esančiais baltymais – receptoriais ir valdo ląstelių veiklą. Yra du pagrindiniai receptorių tipai. Vieni savo išorine dalimi sąveikauja su hormonu, augimo faktoriumi ar kitu reguliatoriumi ir aktyvina ląstelės viduje esančią receptoriaus dalį, kuri turi fermentinį aktyvumą, pritraukia ląstelės viduje esančius balymus – fermentus, kurie gamina mažamolekulinius reguliatorius – vadinamuosius antrinius mediatorius. Kiti receptoriai sudaryti iš trijų dalių. Ląstelės membranos išorėje esantis baltymas – receptorius atpažįsta hormoną, kuris sąveikauja su kita dalimi. Ši kita dalis, vadinama G baltymais (trys tarpusavyje sąveikaujantys periferiniai membranos baltymai, esantys ląstelės vidinėje membranos dalyje), perduoda aktyvinantį ar slopinantį signalą į trečiąjį membranoje esantį baltymą, kuris turi fermentinį aktyvumą ir gamina mažamolekulinį antrinį mediatorių. Štai šie baltymai – receptoriai yra vadinami su G baltymais sąveikaujančiais receptoriais (angl. G-protein-coupled receptors arba GPCRs). Žmogus turi daugiau nei 800 tokius receptorius koduojančių genų ir tai sudaro vieną didžiausių baltymų šeimų mūsų organizme!

Taigi beveik visos organizmo veiklos yra vienaip ar kitaip kontroliuojamos GPCRs: nervinio impulso perdavimas, rega, uoslė, kraujo spaudimas, ląstelių augimas, gliukozės kiekio kraujyje palaikymas ir daugelis kitų procesų. Tai taip pat reiškia, kad net ir nedideli sutrikimai šių receptorių veikloje gali lemti patologinius procesus, tokius kaip astmą, hipertenziją, aterosklerozę ir pan.

Nenuostabu, kad GPCRs tyrimai Nobelio premijų komiteto jau buvo įvertinti keletu premijų fiziologijos ir medicinos srityje: Linda B. Buck ir Richardas Axelis 2004 m. apdovanoti už uoslės receptorių (GPCRs šeima) tyrimus, o 1971 m. fundamentiniai Earlo W. Sutherlando darbai sulaukė apdovanojimo už adrenalino ir kt. hormonų, veikiančių per GPCRs, veikimo mechanizmų tyrimus.

Atrodo taip paprasta: ląstelės išorėje esantis reguliatorius (hormonas, šviesa, temperatūra ir pan.) veikia per įvairius receptorius, kurie perduoda informaciją per G baltymus. Deja, realybė yra labai sudėtinga – tūkstančiai receptorių, begalinės kombinacijos jiems sąveikaujant su G baltymais ir daug, daug šiomis sąveikomis reguliuojamų baltymų – antrinių reguliatorių generavimas.

Ląstelės reguliavimo mechanizmai vis dar lieka gili paslaptis…

Šiais metais Nobelio premijų komitetas atsižvelgė į daugiau kaip 30 metų R. Lefkowitzo ir jo laboratorijoje dirbusio B. K. Kobilkos darbus beta-adrenerginių receptorių (GPCRs šeima) srityje. R. Lefkowitzo laboratorija pirmoji pažymėjo radioizotopu beta-adrenerginį receptorių, jį išskyrė, o jo bendražygis B. K. Kobilka praėjusio amžiaus devintajame dešimtmetyje klonavo receptorių koduojantį geną. Įdomu, kad tai buvo vienas pirmųjų klonuotų receptoriaus genų, svarbių ląstelės reguliacijoje. Geno seka buvo stebėtinai panaši į šviesos receptoriaus – rodopsino seką. Šis pastebėjimas leido suvokti, kad egzistuoja šeima receptorių, kurie galbūt veikia panašiai, nors reaguoja į labai skirtingus išorinius ląstelės dirgiklius (šviesą, hormonus ir kt.). Tuo metu tai buvo tik ledkalnio viršūnė; vėlesni tyrimai patvirtino šią prielaidą ir leido atrasti vieną didžiausių baltymų grupių žmogaus organizme.

Visai nesenai B. K. Kobilka padarė dar vieną atradimą – jis ir jo laboratorija, panaudodami kristalografinius baltymų struktūros nustatymo metodus, atskleidė adrenalinu aktyvuoto beta-adrenerginio receptoriaus ir jo taikinio – G baltymo kompleksų erdvinę struktūrą. Tai buvo labai sunkus baltymų kristalografijos uždavinys, nes visi baltymai yra membranoje ir juos labai sunku paversti kristalu, o tai yra būtina baltymų erdvinės struktūros nustatymo sąlyga. Visa tai padarė didelį proveržį tiek membranos baltymų struktūros tyrimuose, tiek ir suprantant, kaip GPCRs reguliuoja G baltymus. Be kita ko, struktūros nustatymas leidžia suprasti, kaip choleros vibriono baltymas – choleros toksinas veikdamas per žmogaus žarnyno G baltymus sukelia viduriavimą ir vėmimą.

Struktūros nustatymas atveria dideles galimybes farmacijos kompanijoms sukurti dar efektyvesnius vaistus, kurie būtų nukreipti į G baltymus, astmai, hipertenzijai, uždegimams ir daugeliui kitų ligų gydyti.

Išsamiau – S. G. F. Rasmussen ir kt., Naure (2011) 477, 549–555.