Asociatyvi nuotr.

Jau ketvirtus metus iš eilės Vilniaus universiteto (VU) Medicinos fakulteto Biomedicinos mokslų instituto Žmogaus ir medicininės genetikos katedra kartu su Lietuvos žmogaus genetikos draugija kovo mėnesį mini Medicininės genetikos savaitę. Šių metų įvairių renginių ir iniciatyvų kupiną Medicininės genetikos savaitę kviečiame skaityti interviu su VU Medicinos fakulteto dekanu prof. Daliumi Jatužiu. Su dekanu kalbėjomės apie tai, kaip genetiniai tyrimai padeda užbėgti už akių sudėtingoms pacientų ligoms, kokių naujų technologinių bei mokslinių atradimų, padėsiančių gydyti genetines ligas, galime tikėtis ateityje, kokios etinės problemos dėl šių naujų atradimų gali iškilti ir daug kitų įdomių dalykų.

Kaip dažnai savo, kaip gydytojo, praktikoje susiduriate su genetiniais sutrikimais? Kokie dažniausiai pasitaikantys?

Neurologinėje praktikoje genetika kiekvienais metais darosi vis svarbesnė. Gerai žinoma, kad nemaža dalis susirgimų, kurie pasireiškia tiek visiškai ankstyvame amžiuje, tiek vėliau suaugus, turi genetinį pagrindą. Galbūt ne visuomet jį žinome, ne visuomet galime nustatyti, tačiau diagnostikos pažanga – tikrai didelė. Šiandieną dažniausiai pasitaikantys susirgimai, kuriuos kartu su kolegomis genetikais esame pajėgūs nustatyti – tai labai didelė grupė judėjimo sistemos ligų, įvairios ataksijos, Parkinsono liga ankstyvame amžiuje, diskinezijos (paroksizminės ir kt.), paveldimos nervų ir raumenų ligos (miopatijos, neuropatijos ir kt.), kai kurios galvos smegenų kraujagyslių ligos (pvz., autosominės dominantinės arba autosominės recesyvinės cerebrinės arteriopatijos – CADASIL ir CARASIL). Ne taip seniai kartu su kolegomis genetikais aprašėme iki tol nežinomą, naujai nustatytą autosominiu recesyviniu būdu paveldimos arteriopatijos atvejį – CARASIL variantą. Taip pat – kraujo krešėjimo sistemos ligos, demencijos (Alzheimerio ligos jaunesniame amžiuje arba frontotemporalinės demencijos paveldimi variantai), Hantingtono liga (pasireiškia tiek judėjimo, tiek kognityviniais sutrikimais). Pastaroji autosominiu dominantiniu būdu paveldima sunki liga turi konkretų geną, kurį genetikai jau senokai gali nustatyti, ir šis tyrimas yra esminis patvirtinant diagnozę. Lietuvoje turime daugiau kaip du šimtus diagnozuotų šios ligos atvejų.

Kaip genetikos žinios bei atradimai keičia neurologinių susirgimų diagnostiką ir gydymą?

Kai kuriais atvejais keičia iš esmės. Kaip vieną geriausių pavyzdžių galima paminėti visuotinį naujagimių skriningą (profilaktinį tyrimą, angl. screening) dėl įvairių ligų, tarp jų yra tiriama ir dėl spinalinės raumenų atrofijos. Tai – paveldima liga, pasireiškianti labai ankstyvame amžiuje raumenų atrofija ir silpnumu. Būtent naujagimių skriningas leidžia nustatyti šią ligą. Toks ankstyvas spinalinės raumenų atrofijos nustatymas sudaro sąlygas ir efektyviam gydymui. Pasaulyje ir Lietuvoje jau turime vaistų, kuriuos kūdikiams pradėjus skirti anksti galima užbėgti už akių šiai greitai progresuojančiai ir mirtinai ligai. Taikant skriningą, ankstyvą diagnostiką ir atitinkamus vaistus, kūdikiai, kurie dar prieš 10–15 metų būtų buvę pasmerkti lėtam vystymuisi ir ankstyvai mirčiai, dabar gali sulaukti suaugystės ir gyventi visavertį gyvenimą. Tai – tikrai didžiulė pažanga. Taip pat vyksta ir kitų ligų atvejais: arba jau yra patvirtintas gydymas, arba tiriamieji vaistai yra vėlyvose tyrimų stadijose ir greitu metu jų tikimasi sulaukti klinikinėje praktikoje. Taip pat galima paminėti paveldimą Friedricho ataksiją, kai kurias sfingolipidozes. Neseniai JAV Maisto ir vaistų administracija patvirtino preparatą dramatiškai, labai sunkiai neurologinei ligai – šoninės amiotrofinės sklerozės SOD1 mutacijos variantui – gydyti, paremtą būtent genetikos atradimais, nes vaistas veikia mRNA, kurią gamina mutuoti SOD1 genai, ir veiksmingai mažina toksinių SOD1 proteinų sintezę. Taigi matome, kad tiek diagnostikos atradimai, tiek vaistai, kurie kuriami jau žinomo genetinio pokyčio pagrindu, iš esmės veikia pačią ligos prognozę, eigą, mažina invalidizacijos riziką, yra iš tiesų labai svarbūs.

Prof. Dalius Jatužis

Galbūt galite pasidalinti konkrečiu pavyzdžiu, kai genetiniai tyrimai iš esmės pakeitė paciento gydymo planą?

Labiausiai turbūt įsimena tokie klinikiniai atvejai, kada, nustačius genetinę priežastį, mes galime pasiūlyti labai konkretų gydymą pacientui. Vienas įsimintinų atvejų buvo prieš 10 metų. Kreipėsi jauno amžiaus žmogus, lankęsis jau ne pas vieną gydytoją, dėl gana neįprastų simptomų – išreikšto karščiavimo ir staiga pasireiškiančių stipraus skausmo epizodų, kurių metu smarkiai svaigsta galva, sutrinka akių judesiai (nistagmas – kai „trūkčioja“ akių obuoliai) ir atsiranda žvairumas. Visi šie simptomai pasireiškia priepuoliais, kurie gali trukti keletą dienų. Iki kito epizodo žmogus jaučiasi gana gerai. Tokie epizodai kartojasi kas keletą savaičių. Iš tiesų, simptomų kombinacija gana neįprasta, ir sunku būtų surasti klasikiniuose neurologijos vadovėliuose, ką tai galėtų indikuoti. Tik tuomet, kai išsiaiškinome, kad panašūs simptomai pasireiškia ir paciento broliui, kreipėmės į genetikus konsultacijos. Bendromis jėgomis genetinių tyrimų pagrindu buvo išsiaiškinta, kad pacientas, taip pat ir jo brolis, galbūt ir kiti šeimos nariai turi retą imunoglobulino D perteklių. Tai – sindromas, kuris, kaip vėliau paaiškėjo, ir pasireiškia minėtais priepuoliais. Gydymą perdavėme reumatologams, ir, pritaikius tinkamą gydymą (šiuo metu pacientas gauna efektyvų biologinį preparatą, kuris konkrečiai veikia šios ligos patofiziologinius mechanizmus), pacientas gyvena visavertį gyvenimą, o minėti epizodai arba praktiškai išnykę, arba pasireiškia daug švelnesniais simptomais. Taigi paciento gyvenimo kokybė, galimybės tęsti įprastinę veiklą pasikeitė iš esmės.

Ar yra kokių nors naujų technologijų, atliktų mokslinių tyrimų medicininės genetikos srityje, kurie ypač aktualūs neurologijos ateičiai?

Atradimų – tikrai nemažai, jau darosi sunku suspėti sekti visas naujienas. Anksčiau neurologinis ištyrimas buvo viso ko pagrindas diagnozuojant nervų sistemos ligas, taip sakant, „apklausa – apžiūra – plaktukas“, o šiandieną moderni neurologija sunkiai įsivaizduojama be genetinių tyrimų indėlio. Prieš keliasdešimt metų perversmą padarė vaizdinių tyrimų (kompiuterinės tomografijos, magnetinio rezonanso tomografijos), kurie leidžia matyti smegenų struktūras, atradimas ir įdiegimas į klinikinę praktiką, o šiandieną turbūt išgyvename antrą panašų esminį persversmą, kai būtent genetinis ištyrimas atveria visai kitas galimybes nustatant anksčiau nežinomas ligas ir jų priežastis. Mūsų klinikinio darbo standartu jau tapo genetiškai tirti visus pacientus, kurių Parkinsono ligos simptomai prasidėjo iki 40 metų, visus insultus, kuriais susergama jaunesniame nei 50 metų amžiuje, demencijas ir lengvesnio laipsnio kognityvinius sutrikimus jaunesniame amžiuje. Tokios diagnostinės technologijos ir pasiekimai – mums labai svarbūs, norint tiksliau nustatyti ligos priežastį. Kita svarbi dalis – gydymo: labai daug tikimės iš CRISPR ir panašių technologijų, kurios leidžia modifikuoti genomą keičiant defektinius fragmentus tinkamomis nukleotidų sekomis. Kol kas tai dar nėra mūsų kadienybė, to laukiame ateityje, bet, ko gero, ne tokioje jau ir tolimoje. Jau šiais metais tikimasi, kad JAV FDA patvirtins kai kuriuos vaistus arba technologijas, susijusias su defektinių genomo fragmentų korekcijomis. Tai – labai didelis persvermas gydant iki šiol nepagydomas nervų sistemos ir viso organizmo ligas. Taip pat laukiame ir naujų preparatų, labai tiksliai veikiančių genetiškai nulemtus ydingus procesus. Kai kurios ligos jau turi gydymą, tačiau lieka labai daug tokių, kurioms, nors šiandieną dėl genetinių tyrimų jau diagnozuojamoms, efektyvių medikamentų vis dar nėra. Neabejotina, kad jie atsiras, procesas jau prasidėjo. Tikėtina, kad šis „sniego gniūžtės“ efektas įsuks naujų preparatų, nukreiptų į nukleotidus, DNR, RNR sekas ar kitokius genetinius defektus, atsiradimą ir leis mums valdyti net tas ligas, kurios dar visai neseniai buvo laikomos nuosprendžiu pacientui ir jo šeimos nariams.

Kad neapsiribotume vien neurologų bendradarbiavimu su genetikais, reikėtų paminėti ir personalizuotą mediciną, kurios esmė – kuo tikslenis tiek medikamentinis, tiek nemedikamentinis gydymas, arba kitaip, orientuotas į konkretų pacientą, o ne į statistinį didelės žmonių imties vidurkį. Šiandieną tai – įprastinė mūsų praktika: kuriant naujus vaistus ir tikrinant jų efektyvumą bei saugumą, pasirenkamas didelis sergančiųjų skaičius – tūkstančiai, o kartais ir dešimtys tūkstančių pacientų. Tuomet tyrimo sėkme laikoma tai, kad didelei sergančių žmonių grupei konkretus vaistas buvo pakankamai efektyvus ir toleruotinai saugus. Vis dėlto per tą didelę žmonių imtį, didelį vidurkį mes „pametame“ konkretų pacientą. Savo klinikinėje praktikoje kasdien susiduriame su realybe, kai tas pats vaistas puikiai veikia vienam žmogui, bet blogai – kitam, nors abu serga ta pačia liga. Tai neabejotinai susiję su tuo, kad kiekvieno žmogaus genetinė sandara yra skirtinga. Vienokie ar kitokie genai programuoja atsaką į skiriamą vaistą. Dėl šios priežasties žmogus su vienokiais genais puikiai reaguoja į vaistą, šis padeda ir yra saugus, tuo tarpu žmogus su kitokiais genais to paties vaisto arba išvis netoreluoja, arba vaistas jam tiesiog nepadeda. Personalizuota, individualizuota arba precizinė medicina (kol kas dar diskutuojama dėl pavadinimo) siekia identifikuoti kiekvieno konkretaus asmens atvejų genus arba jų rinkinius, kurie lemia atsaką į skiriamą vaistą, todėl gydymas gali būti skiriamas ne apytiksliai (žmonių grupės vidurkio principas), o maksimaliai tiksliai parenkant konkrečiam žmogui. Taigi konkretesnis, tikslesnis vaisto arba technologinio gydymo metodo, pavyzdžiui, stimuliacijų ar chirurginių intervencijų, parinkimas gali būti derinamas pagal žmogaus genetinę struktūrą. Kai galėsime išsiaiškinti žmogaus genus ar jų fragmentus, nulemsiančius, kaip žmogaus organizmas atsakys į numatomą gydymą, tai ir bus galima iš karto pradėti nuo paties efektyviausio gydymo, taupyti lėšas, resursus, neskirti vaistų, kurie tikrai nepadės tam konkrečiam pacientui arba kurių jis netoleruos.

Prof. Dalius Jatužis

Su kokiais iššūkiais susiduriate integruodami genetikos mokslo žinias į klinikinę praktiką ir kaip juos įveikiate?

Žinių ir praktikos pažanga, tai, kad mes galime vis dažniau nustatyti konkrečią genetinę ligos priežastį, yra labai svarbu. Tačiau turime nemenką iššūkį: diagnostika kol kas pralenkia gydymo galimybes. Dar esama daugybės ligų, kurias galime puikiai diagnozuoti, netgi labai konkrečiai identifikuodami genetinį „taikinį“, tačiau efektyvių molekulinių preparatų tiesiog dar neturime. Procesas vyksta, bet iki rezultato dar nepriėjome. Taigi bendraudami su pacientais ir jų artimaisiais turime tam tikrą iššūkį: mes galime jiems pasakyti diagnozę, tačiau negalime pasiūlyti gydymo. Pacientui kyla natūralus klausimas: ką gi dabar daryti, koks bus gydymas? O gydymo mes kartais dar neturime. Turime etinę problemą: kaip nuteikti pacientą ir jo artimuosius, ką pasiūlyti (palaikomąsias priemones, geresnę adaptaciją visuomenėje ir t. t.), kai dar neturime išgydančios arba iš esmės keičiančios ligos eigą priemonės.

Kita problema ta, kad mes, gydytojai, turime dažnai keisti savo darbo struktūrą, įpročius ir principus. Nemaža dalis genetinių ligų, jeigu ne visos, pasireiškia ne tik vienos organų sistemos ar vieno audinio pažeidimu, bet veikia daugelį sistemų. Pavyzdžiui, pasireiškia ne tik neurologinis simptomas ar sindromas, bet ir regos, širdies, odos, vidaus sekrecijos liaukų, kitų vidaus organų problemos. Bendraudami su tokiu pacientu, kuriam nustatyta genetinė problema, turime remtis daugiadalykio darbo principu, kai tą patį pacientą prižiūri ir iš savo srities patarimų duoda bei skiria gydymą keli skirtingo profilio specialistai. Tokią daugiadalykę komandą sudaro ne tik neurologas, genetikas, bet dažnu atveju – ir reumatologas, kardiologas, oftalmologas ir kiti specialistai pagal poreikį. Daugiadalykis darbas reikalauja papildomų organizacinių išteklių, kai reikia surengti konsiliumą ar pereiti prie atvejo vadybos. Paciento, kaip atvejo, vadybininkas organizuoja ir koordinuoja skirtingų specialistų pagalbą, esant reikalui – ir naujo vaisto skyrimą bei kitas kasdieną kylančias įvairias paciento problemas. Praėjo tie laikai, kai kreipiamasi į vieną gydytoją, jis, ką nors iš savo srities pakomentavęs, nukreipia pas kitą specialistą, o pastarasis turi vėl iš naujo gilintis į problemą, galbūt be reikalo kartoti tuos pačius tyrimus, nežinodamas, kas jau buvo atlikta ar skirta prieš tai buvusio specialisto. Čia esama tam tikro medicininės pagalbos, tarnybos funkcionavimo, reorganizavimo poreikio, kuris mūsų medicinos sistemoje tebėra iššūkis tiek resursų, tiek darbo tradicijų požiūriu.

Prie ateityje laukiančių iššūkių galima paminėti ir tai, kad kai medicinoje bus pradėtos naudoti CRISPR ar kitokios vadinamosios genų „žirklių“ technologijos, labai tikėtinas bus etinių problemų radimasis: ar žmogus, turintis modifikuotą genomą, tebėra tas pats žmogus? Net jei modifikacijos tikslas buvo grynai medicininis, gydomasis. Kur yra ribos, kiek mes, medikai ir mokslininkai, galime kištis į žmogaus DNR ir viso genomo modifikavimą? Šią dilemą mes jau žinome iš dirbtinio apvaisinimo srities. Panašios problemos gali ateiti ir į genetinių ligų gydymo sritį.

Jei galėtumėte turėti kokią nors „supergalią“, kurią suteiktų genetinė mutacija, vien dėl pramogos ar patogumo kasdieniame gyvenime – kokia ji būtų ir kodėl?

Sunku atsakyti, bet greičiausiai nenorėčiau turėti savyje kokios nors mutacijos. Bet pramogai gal būtų visai įdomu gebėti matyti raides ir skaičius spalvomis. Arba, pavyzdžiui, matyti vėjo spalvą. Kitaip tariant, matyti spalvomis, kvapais ar kitokiais pojūčiais praturtintus žodžius, muziką ir pan. Tiesa, tai nėra dalykas iš fantastikos srities. Šis fenomenas vadinamas sinestezija, ją turi ne tokia jau ir maža dalis žmonių, kurie, jausdami vienos rūšies dirgiklį, tuo pačiu metu geba jausti ir kitokio pobūdžio stimulą. Tokiems žmonėms kiekviena raidė ar skaičius turi savo atskirą spalvą, muzikos garsas turi savo kvapą arba spalvą ir t. t. – variantų daug. Nauji pojūčiai, geresnės įsiminimo galimybės – būtų tikrai įdomu šitai išbandyti.